胡德慶教授課題組《Sci Adv》揭示HIV潛伏感染和復制的表觀遺傳與轉錄調控機制

發布時間:2020-06-12瀏覽次數:97

  天津醫科大學基礎醫學院胡德慶教授課題組最近報道了表觀遺傳調控蛋白LEDGF/p75在HIV潛伏感染與復制時對病毒基因轉錄調控的雙重調控功能并詳細闡明了其依賴于PAF1和MLL1/COMPASS復合體在染色質修飾與轉錄延伸層面發揮功能的作用機制,相關研究成果于2020年5月13日在線發表在《Sci Adv》(2018年影響因子12.804,5年影響因子13.293),題目為“Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation”。我校基礎醫學院細胞生物系博士研究生高茹為第一作者。


  盡管聯合抗逆轉錄病毒療法(cART)可通過減少HIV病毒的產生來延長感染者的壽命,但目前艾滋病仍是無法治愈的傳染性疾病,因為cART終止會毫無例外地導致患者體內出現大量病毒顆粒并產生AIDS臨床癥狀。根治艾滋病的主要障礙是潛伏在感染者體內CD4+ T與髓樣細胞基因組中的HIV前病毒。在潛伏感染時,這些前病毒以轉錄沉默的狀態存在于宿主細胞中,在特定的條件下,前病毒會發生轉錄激活進入復制狀態,并包裝成具有感染性的病毒顆粒。


  HIV前病毒基因轉錄主要受上游長末端重復序列(LTR)的控制,該序列可以作為增強子和啟動子發揮功能,與轉錄因子、共激活因子和表觀遺傳調控因子結合來調控病毒基因的轉錄。已知有多種機制來調節LTR活性,包括啟動子近端RNA聚合酶II轉錄暫停與釋放,表觀遺傳修飾,染色質重塑等。但是靶向這些已知的機制并不能完全激活處于沉默狀態的前病毒基因轉錄,說明前病毒基因轉錄還受到其它因子的調控。LEDGF/p75是染色質修飾結合因子,通過與整合酶(IN)結合來調控HIV病毒在宿主染色質特定位點的選擇性整合。此外,LEDGF/p75還可以作為細胞內多個蛋白質復合體的結合因子,參與調控多種生物學過程,包括染色質修飾、基因轉錄、選擇性剪接等,從而在胚胎發育以及白血病發生發展中發揮重要功能。


  該研究發現,LEDGF/p75除了參與HIV在宿主DNA的整合過程外,還可以通過調控前病毒基因轉錄,從而在HIV潛伏感染和復制中發揮重要功能。在HIV處于潛伏狀態的情況下,LEDGF/p75通過結合和募集PAF1復合體以建立和維持啟動子近端RNA聚合酶II(Pol II)暫停來抑制前病毒基因轉錄。當前病毒在潛伏感染的細胞受到外界信號(如TNFα等)刺激而發生復制時,CKII轉錄水平升高并催化MLL1 的S136 與S142位點發生磷酸化修飾。磷酸化修飾的MLL1 與LEDGF/p75 親和力增強并被其招募至HIV LTR 區域。MLL1/COMPASS 一方面催化LTR 區域的H3K4me3 修飾,使染色質松散易于其它轉錄延伸調控因子/復合體的招募(SEC 復合體等),另一方面競爭性地將PAF1 從該LTR 上解離下來,使轉錄延伸重啟,從而共同導致了前病毒基因的轉錄激活。這項研究不僅揭示了表觀遺傳調控因子LEDGF/p75 在HIV病毒感染與復制中的新功能及其作用機制,同時提示CKII 與MLL1/COMPASS 復合體的抑制劑在清除HIV潛伏感染中具有潛在的臨床應用價值,為后續開展基于這些抑制劑的HIV 臨床實驗提供了理論基礎與實驗依據。


  該研究得到了天津醫科大學大型儀器共享平臺的大力支持,以及國家自然科學基金、天津醫科大學高層次人才引進資金、實驗血液學國家重點實驗室等項目資助。此外,天津醫科大學劉喆教授、吳旭東教授、陳宇鵬教授和張鍇教授在課題開展過程中給予了大量幫助。


圖注:LEDGF/p75在HIV潛伏感染和復制時對病毒基因轉錄的調控功能及其作用機制


(基礎醫學院 科學技術處)


論文鏈接:


Competition between PAF1 and MLL1/COMPASS confers the opposing function of LEDGF/p75 in HIV latency and proviral reactivation


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