天醫“疫”論丨新型冠狀病毒及其疫苗研究

發布時間:2020-01-29瀏覽次數:11

  冠狀病毒隸屬于冠狀病毒科、冠狀病毒屬,是一類單鏈正義RNA病毒。自1937年發現首個病毒至今,共鑒定多種冠狀病毒,分屬于α、β、γ和δ屬,其中有7種冠狀病毒能感染人,分別為α屬的HCoV-229E、HCoV-NL63和β屬的HCoV-OC43、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV及2019年底鑒定的新型冠狀病毒2019-nCoV。


  冠狀病毒對人類的致病性自2002年出現SARS爆發后才引起高度重視。SARS-CoV主要感染肺上皮細胞,引起急性重癥呼吸綜合癥。2002年11月于我國南方最早出現SARS-CoV感染病例,隨后迅速在全球傳播,至2003年7月疫情結束,共傳播至29個國家和地區,共造成8098人感染和774人死亡(死亡率為9.6%)。MERS-CoV是另一種引起全球高度警覺的冠狀病毒,可導致嚴重肺炎和多器官功能衰竭,于2012年9月在中東首次發現,隨后主要在中東地區傳播,至2015年10月9日,共有1593人感染,568人因此死亡,死亡率高達35.7%。


  2019年12月初,武漢出現了多例由新型冠狀病毒引起的病毒性肺炎患者。1月11日我國公布了該新型冠狀病毒的全基因序列,世界衛生組織(WHO)將此病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019-nCov)。根據序列同源性分析,該病毒與2002年出現的SARS病毒有79.5%的序列相似性。在整個基因組水平上,2019-nCov與蝙蝠冠狀病毒的同源性為96%。2019-nCov潛伏期較長,可達14天,也因此感染初期不明顯,從而使該病毒更容易播散,造成蔓延、爆發態勢,并且該病毒可以人際傳播。至2020年1月28日15:00,全國(含港澳臺)確診病例4578例,死亡106例,治愈63例。目前,該疫情播散至北美、東南亞及歐洲等地,成為危及全球的重大公共衛生事件。


  針對冠狀病毒,無論是SARS-CoV、MERS-CoV,還是2019-nCo,目前都沒有特效藥,除加強部署常規的預防措施如健康教育、提高防護意識外,疫苗是最經濟、有效的防控措施,因此,研發針對冠狀病毒的新型疫苗迫在眉睫。


  冠狀病毒的膜蛋白(Spike/S)介導病毒識別靶細胞受體并入侵宿主。序列分析顯示,2019-nCov與SARS-CoV、MERS-CoV分別有約79.5%和40%的同源性,并且確認2019-nCoV與SARS-CoV使用相同的入侵受體,即血管緊張素轉換酶2(ACE2)。SARS-CoV的Spike蛋白通過與ACE2結合,主要感染有纖毛的支氣管上皮細胞和人肺II型上皮細胞。MERS-CoV的細胞受體則為二肽基肽酶4(DPP4,又名CD26),該病毒主要感染無纖毛的支氣管上皮細胞和人肺II型上皮細胞。與SARS-CoV Spike蛋白比較,雖然2019-nCoV的S蛋白中與人體ACE2受體結合的5個關鍵氨基酸中有4個發生了變異,但變化后的氨基酸在整體性上依然維持了S蛋白與ACE2互作的原結構構象。因此,盡管2019-nCoV S蛋白與ACE2蛋白互作能力由于丟失了少數氫鍵有所下降,但仍然具有很強的結合自由能。這或許可以部分解釋2019-nCoV較SARS-CoV致病力稍弱的特點。另外,2019-nCoV與SARS相關的冠狀病毒存在血清型交叉反應,而與其它冠狀病毒無交叉。并且,2019-nCoV能被馬抗SARS病毒血清交叉中和。以上研究證明了2019-nCoV與SARS病毒的近源關系。


  Spike/S蛋白暴露于病毒表面,含有大量的抗原決定簇,可以產生針對病毒的保護性抗體。因此,Spike/S蛋白是冠狀病毒疫苗研發最為理想和有效的靶抗原。SARS疫苗研究顯示,重組腺病毒載體表達的SARS-CoV Spike蛋白可誘導部分免疫保護,采用不同腺病毒載體表達Spike蛋白并結合初免/加強免疫策略可誘導完全保護。MERS疫苗研究表明,腺病毒載體、痘苗病毒等病毒載體表達MERS-CoV的Spike可誘導完全的免疫保護。據此推測,2019-nCoV的S蛋白有可能是誘導特異性免疫保護的重要免疫原,可激發特異性結合抗體和中和抗體,從而拮抗病毒感染及復制。此外,2019-nCoV的核蛋白(N蛋白)有可能誘導特異性T細胞免疫反應,對拮抗病毒感染也具有重要作用。


  雖然新型冠狀病毒來勢兇猛,疫情嚴重,但萬物相生,也必有相克,我們萬眾一心,相信科學,利用現代先進的防控措施,我們必將戰勝新型冠狀病毒這一兇惡病魔。


  (文中引用中科院石正麗、郝沛等最新研究結果,在此一并致謝)


  周東明,天津醫科大學基礎醫學院病原生物學系教授、博導,曾為中科院“百人計劃”引進人才,2019年11月作為A類引進人才加盟天津醫科大學。


  周東明及其團隊主要研究新型腺病毒載體和針對多種傳染病的新型疫苗,并探討相關免疫保護機制。該課題組自主研發了多種重組腺病毒載體,成為世界上為數不多的擁有各類腺病毒載體齊全的實驗室之一。基于重組腺病毒載體,該課題組設計、研發了多種新型疫苗,包括MERS疫苗、埃博拉疫苗、寨卡疫苗、H7N9疫苗、狂犬病疫苗等,在抗感染免疫及相關機理研究方面取得多項重要研究進展,其中新型狂犬病疫苗正在向臨床推進。



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